Рак мочевого пузыря

Рак мочевого пузыря – это заболевание, которое представлено множеством разновидностей, обладающих различными биологическими свойствами, однако в клинической практике обычно встречаются высокодифференцированные поверхностные и низкодифференцированные инвазивные новообразования. Более 70% первично обратившихся больных имеют прогностически благоприятные поверхностные опухоли, однако у ряда пациентов в дальнейшем наблюдается опухолевая прогрессия и инвазивный рост новообразования с последующим метастазированием. Поэтому в клинической классификации папиллома мочевого пузыря рассматривается как папиллярная неинвазивная карцинома.

Рак мочевого пузыря рассматривается с позиций концепции «опухолевого поля», согласно которой канцерогенез является проявлением нестабильности уротелия, приводящей к неопластической трансформации в различных отделах мочевых путей от почечной лоханки до мочеиспускательного канала. Этим можно объяснить появление множественных новообразований уротелия и частое рецидивирование после местного хирургического лечения.

Эпидемиология

По данным ВОЗ рак мочевого пузыря составляет 3-4% всех злокачественных новообразований, уступая по частоте только опухолям желудка, пищевода, легких и гортани. Большинство исследователей отмечают преимущественное поражение раком мочевого пузыря мужчин, что может быть связано с генетическими, гормональными и анатомическими (предрасположенность к застою мочи в мочевом пузыре в пожилом возрасте) особенностями. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России на долю рака мочевого пузыря приходится 4%, а женского – 1%.

Во всем мире в последние годы отмечено увеличение заболеваемости раком мочевого пузыря, а в целом заболеваемость раком мочевого пузыря в странах Европы, у мужчин составила 18,8, а у женщин – 3,4 на 100 000 населения (соотношение 5,5:1).

Несмотря на то что заболеваемость раком мочевого пузыря с 1950 года увеличилась примерно в 1,5 раза, смертность от этого заболевания за указанный период снизилась на 33% (Annual Cancer StatisticsReview, 1987), что вероятно можно объяснить изменениями биологической активности новообразований, сменой факторов риска их возникновения, более ранней диагностикой и более эффективным лечением пациентов.

Этиология и патогенез

Причина возникновения опухолей мочевого пузыря изучена недостаточно, однако известны некоторые факторы, влияющие на происхождение этого заболевания. Так, установлено, что у рабочих занятых на производстве анилиновых красителей, опухоли мочевого пузыря встречаются довольно часто. Многими авторами было доказано канцерогенное действие производных ароматических аминов, но оказалось, что не сами ароматические амины, а их конечные метаболиты вызывают образование опухолей мочевого пузыря. Было также установлено, что большим сходством с конечными метаболитами ароматических аминов обладают некоторые вещества, попадающие в организм человека с пищей, через легкие и кожу. Эти вещества обезвреживаются в печени и выделяются с мочой, но не в свободном состоянии, а в виде эфиров серной и глюкуроновой кислот. Поэтому важное патогенетическое значение приобретает застой мочи в мочевом пузыре и длительный контакт уротелия с канцерогенами. Имеет значение и реакция мочи, так как при щелочной реакции концентрация канцерогенных веществ больше.

Кроме химических агентов, на уротелий мочевого пузыря могут влиять возраст и пол пациента, хроническое воспаление мочевого пузыря, особенно интерстициальный цистит, а также лейкоплакия и простая язва мочевого пузыря, гормональные нарушения, паразитные заболевания, например, бильгарциоз. К развитию опухоли мочевого пузыря предрасполагают такие факторы окружающей среды, как дым, выхлопные газы автотранспорта, курение.

В настоящее время установлено, что в ряде случаев рак мочевого пузыря обусловлен воздействием канцерогенов, которые повреждают ДНК клеток уротелия и инициируют опухолевый рост.

Другой механизм злокачественной пролиферации уротелия – это инактивация или делеция генов- супрессоров, кодирующих образование белков-регуляторов клеточного роста, репарации ДНК апоптоза. Наибольшее количество современных публикаций посвящено мутациям гена р53, который способствует снижению митотической активности клетки и активизирует механизм апоптоза при повреждении структуры ДНК. Установлено также, что инактивация гена р53 является прогностически неблагоприятным фактором, связанным с высоким риском опухолевой прогрессии и низкой выживаемостью пациентов. Некоторые новообразования мочевого пузыря развиваются вследствие инактивации гена ретинобластомы и генов, кодирующих образование протеинов р15 и р16.

Третий генетический механизм опухолевой трансформации – это амплификация или гиперэкспрессия нормальных генов, кодирующих образование факторов роста или их рецепторов. Подобные изменения при раке мочевого пузыря описаны для рецепторов эпидермального фактора роста, избыточное образование которых соответствует более агрессивному течению опухолевого процесса.

Возникновению опухолей мочевого пузыря у пожилых можно объяснить не только более продолжительным воздействием канцерогенов на слизистую оболочку мочевого пузыря и ростом суммарной дозы их экспозиции, но и возрастными изменениями в организме пожилых (изменением гормонального баланса, снижением активности Т-системы иммунитета) и особенностями морфологического строения слизистой мочевого пузыря у пожилых.

Симптоматика

Симптоматика опухоли мочевого пузыря во многом зависит от стадии заболевания, вида опухоли, степени ее злокачественности по гистологической градации G, локализации опухоли, наличия осложнений, особенно хронического пиелонефрита с частыми обострениями и хронической почечной недостаточностью.

Симптомы опухолей мочевого пузыря различны, но преобладает гематурия и дизурия.

Гематурия является самым частым и наиболее ранним признаком опухоли мочевого пузыря. Интенсивность гематурии не зависит от величины опухоли. Даже маленькая опухоль может вызвать обильное кровотечение, сопровождающееся тампонадой мочевого пузыря сгустками крови, тогда как опухоль больших размеров иногда не дает гематурии. Гематурия может возникнуть вследствие травмы ворсин опухоли при сокращении мочевого пузыря во время мочеиспускания.

Как первый признак болезни макрогематурию отмечают в 60-80% больных раком мочевого пузыря. Гематурия при опухоли мочевого пузыря может быть терминальной и тотальной. При тотальной гематурии вся моча равномерно окрашена кровью, при этом новообразование при любой локализации в мочевом пузыре кровоточит постоянно. Терминальная гематурия чаще всего наблюдается при локализации опухоли в шейке мочевого пузыря: в конце акта мочеиспускания появляется моча, окрашенная кровью, что связано с травмой (ущемлением) опухоли при сокращении мочевого пузыря.

Частота кровотечения может колебаться в широких пределах. Иногда после однократной гематурии последняя не повторяется несколько месяцев или лет. Это затрудняет своевременное выявление заболевания. При запущенных и распадающихся опухолях мочевого пузыря гематурия обычно имеет постоянный характер, и может быть настолько интенсивной, что приводит к тампонаде мочевого пузыря сгустками крови и экстренному оперативному вмешательству.

При папиллярных опухолях мочевого пузыря гематурия обычно имеет безболевой характер. Появление болезненного и учащенного мочеиспускания чаще всего свидетельствует об инфильтрации стенки мочевого пузыря опухолью.

Гематурия может быть не только макроскопической, но и микроскопической (эритроцитурия).

Дизурия у больных опухолью мочевого пузыря связана со многими причинами: расположением опухоли в шейке мочевого пузыря, инфильтративным ростом опухоли, ее распадом и изъявлением, присоединением цистита, сопутствующей доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Мочеиспускание становится не только учащенным, но затрудненным и болезненным. Дизурия у больных, страдающих раком мочевого пузыря, встречается достаточно часто, а у части больных пожилого возраста может появиться задержка мочеиспускания, при этом чаще всего она связана с наличием доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Выраженность дизурии значительно возрастает при присоединении инфекции и распаде опухоли. При этом моча содержит гной, кусочки распадающейся ткани, фосфаты, приобретает щелочную реакцию и зловонный запах.

Боли в надлобковой области у больных раком мочевого пузыря чаще не связаны с актом мочеиспускания, но усиливаются при его осуществлении. Они зависят от прогрессирования раковой инфильтрации, связаны с переходом процесса на паравезикальную клетчатку и соседние органы. Иррадиация болей в промежность, половые органы, крестец, бедро зависит от поражения нервных узлов.
Боли в поясничной области у больных раком мочевого пузыря связаны со сдавлением опухолью устьев мочеточников, развитием уретерогидронефроза и присоединением пиелонефрита. При обострении пиелонефрита больные отмечают повышение температуры тела, ознобы. Гидронефроз и пиелонефрит приводит к почечной недостаточности, что сопровождается жаждой, тошнотой, сухостью во рту, потерей аппетита и другими симптомами. Хронический пиелонефрит часто осложняет рак мочевого пузыря и занимает первое место среди причин смерти при этом заболевании.

Диагностика

Распознавание опухолей мочевого пузыря должно быть комплексным. В настоящее время диагностика опухолей мочевого пузыря включает выяснение жалоб больного, подробно собранный анамнез, пальпацию области мочевого пузыря, цитологическое исследование осадка мочи, рентгенологическое исследование, ультразвуковое трансабдоминальное и трансректальное исследование мочевого пузыря, цистоскопию с обязательной трансуретральной биопсией опухоли, ядерно-магнитный резонанс.

При диагностике опухолей мочевого важно не только поставить диагноз, но и определить стадию опухоли, ее локализацию и распространенность, отношение новообразования к устьям мочеточников, состояние слизистой оболочки мочевого пузыря вокруг опухоли, наличие или отсутствие ближайших и отдаленных метастазов. В задачи диагностики входит также определение функции почек и состояния уродинамики верхних и нижних мочевых путей. Необходимо определить степень операционного риска и решить вопрос об операбельности больного, выбрать метод лечения.

Алгоритм обследования больных с опухолью мочевого пузыря в последние годы претерпел изменения. Раньше цистоскопию выполняли на первом этапе диагностики, считая ее ведущим методом исследования при предположительном диагнозе опухоли мочевого пузыря. В настоящее время как первое и экстренное исследование применяют лишь при тотальной безболевой гематурии, а во всех других случаях ее переносят на заключительный этап диагностики. При этом выполняют цистоскопию под наркозом с использованием прямого тубуса с одновременным осуществлением резекции новообразования в пределах визуально здоровых тканей мочевого пузыря для гистологического исследования опухоли с целью не только подтвердить диагноз, но и определить вид новообразования и степень дифференцировки клеток опухоли.

Оценка клинических симптомов заболевания имеет определенное значение при распознавании опухолей мочевого пузыря. При опросе необходимо выяснить длительность заболевания, подробно расспросить о начальных симптомах. Детальной должна быть характеристика гематурии: длительность, частота и вид (тотальная или терминальная), постоянство и интенсивность, присутствие сгустков крови в моче. Наличие у пациента гематурии, дизурии, болей в надлобковой области, слабости, похудания, потери аппетита и других проявлений болезни может навести врача на мысль о возможном наличии опухоли мочевого пузыря, но это обязательно требует подтверждения специальными методами исследования.

Бимануальная пальпация области мочевого пузыря является обязательным методом исследования больного, страдающего опухолью мочевого пузыря, хотя его диагностические возможности и невелики. Этот метод исследования иногда помогает врачу определить величину опухоли и ее взаимоотношение с окружающими тканями.

Пальпацию выполняют под наркозом при опорожненном мочевом пузыре через прямую кишку у мужчин и влагалище у женщин, другая рука врача располагается над лоном. При выполнении бимануальной пальпации мочевого пузыря очень важно добиться полного расслабления мышц.

Опухоли небольших размеров, не инфильтрирующие стенку мочевого пузыря, а также опухоли с локализацией в области шейки мочевого пузыря и мочепузырного треугольника, при бимануальной пальпации не определяются.

При этом исследовании можно определить опухоли значительных размеров, особенно расположенные на боковых стенках мочевого пузыря. Метод позволяет выявить инфильтрат в области мочевого пузыря, его распространение на ткани малого таза, прямую кишку, предстательную железу, влагалище, матку. Прощупываемое образование может быть как подвижным, так и неподвижным. При выявлении плотного и неподвижного инфильтрата можно сделать заключение о прорастании опухоли в паравезикальную клетчатку и органы малого таза.

Цитологическое исследование осадка мочи для распознавания опухоли мочевого пузыря стали применять со второй половины 19 века. Метод чрезвычайно прост и неинвазивен, в чем и заключается его преимущество. Однако цитологическое исследование осадка мочи является только вспомогательным методом диагностики. Чувствительность цитологического исследования повышается с уменьшением дифференцировки опухоли. Тем не менее ложноотрицательные результаты могут составлять до 20% случаев новообразований стадии G3 . Возможны и ложноположительные результаты вследствие реактивных изменений слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом цистите и некоторых других заболеваниях этого органа, а также почек и мочеточников.

Признаками опухоли мочевого пузыря при цитологическом исследовании осадка мочи являются крупные одиночные опухолевые клетки или их комплексы, полиморфизм клеток, нарушение ядерно-цитоплазматического соотношения в сторону увеличения ядра, а также картины деления клеток.

Рентгенологическое исследование больного с подозрением на опухоль мочевого пузыря начинают с выполнения экскреторной урографии. Данные, полученные при этом исследовании, позволяют не только поставить диагноз, но и оказывают существенное влияние на выбор метода лечения.

На нисходящей цистограмме при выполнении экскреторной урографии может быть виден дефект наполнения, обусловленный опухолью мочевого пузыря. Одновременно этот метод исследования дает представление об анатомических изменениях и функциональной способности почек и мочеточников, динамике опорожнения почечной лоханки и мочеточников и позволяет оценить уродинамику верхних мочевых путей. При сдавлении интрамурального отдела мочеточника опухолевым инфильтратом и нарушении оттока мочи из верхних мочевых путей с помощью экскреторной урографии можно выявить расширение мочеточника и чашечно-лоханочной системы почек (уретерогидронефроз), а иногда – и отсутствие функции этого органа.

Кроме нисходящей цистограммы, получаемой при выполнении экскреторной урографии, иногда приходится прибегать и к восходящей (ретроградной) цистографии, для чего мочевой пузырь наполняют жидким рентгеноконтрастным веществом с помощью введенного в мочевой пузырь катетера. На ретроградной цистограмме более четко выявляется изображение опухоли мочевого пузыря, а также и внутрипузырно расположенная доброкачественная гиперплазия предстательной железы. На восходящей цистограмме при опухоли мочевого пузыря можно определить дефект наполнения. Однако при опухоли незначительных размеров контрастное вещество может «прикрывать» ее, и тога опухоль не видна. Иногда этот метод исследования позволяет выявить пузырно-мочеточниковый рефлюкс, возникающий вследствие нарушения замыкательного аппарата устья мочеточника из-за инфильтрации стенки мочевого пузыря или сдавления устьев аденоматозными узлами при сочетании опухоли мочевого пузыря с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Для выявления небольших опухолей мочевого пузыря выполняют осадочную цистографию, которую осуществляют введением в мочевой пузырь через резиновый катетер сначала 50-100 мл 10-15% суспензии сульфата бария. Затем больному рекомендуют в течение 40-60 мин менять положение тела для лучшего контакта препарата с ворсинками опухоли и слизистой оболочки мочевого пузыря. После этого мочевой пузырь опорожняют от сульфата бария, промывают, и через катетер вводят 100-150 мл кислорода. Метод позволяет получить четкое изображение опухоли мочевого пузыря, так как на измененной поверхности опухоли барий задерживается, а с нормальной слизистой оболочки мочевого пузыря полностью смывается. Осадочная цистография особенно ценна при папиллярных опухолях с длинными ворсинками, тогда как при эндофитных опухолях она малоинформативна.

Иногда для выполнения восходящей цистограммы используют методику Кнайзе-Шобера. В мочевой пузырь по катетеру вводят небольшое количество (15-20 мл) 40% раствора жидкого рентгеноконтрастного вещества, а затем — 100-150 мл кислорода. Такая методика позволяет получить более четкое изображение опухоли мочевого пузыря, так как рентгенопозитивное контрастное вещество обтекает дефект наполнения, обусловленный опухолью, а иногда – и доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

В последние годы некоторые урологи при обследовании больных опухолью мочевого пузыря сочетают полипозиционную нисходящую цистографию с микционной цистоуретрографией и урофлоуметрией. При этом исследовании можно выявить особенности сокращения детрузора в месте расположения опухоли и дополнить представление о глубине опухолевой инвазии.

В комплексном обследовании больных опухолью мочевого пузыря в последние годы стали использовать и компьютерную томографию, с помощью которой можно уточнить глубину инвазии новообразования и состояние регионарных лимфатических узлов, а также выявить отдаленные метастазы. Это исследование значительно повышает достоверность диагноза. Метод относительно безвреден, не связан с введением в организм пациента каких-либо веществ или инструментов, позволяет быстро получить изображение любого органа, в том числе и мочевого пузыря на любой глубине.

При плановом обследовании больных УЗИ является ведущим методом диагностики опухолей мочевого пузыря. Ультразвуковое сканирование следует проводить только при наполненном мочевом пузыре. Метод позволяет получить документальную информацию о локализации и размерах опухоли мочевого пузыря, одновременно выявить доброкачественную гиперплазию предстательной железы у мужчин пожилого и старческого возраста.

Диагноз опухоли мочевого пузыря только по данным УЗИ может быть установлен у 82% больных. Для более точной диагностики следует выполнять ультразвуковое сканирование при трансабдоминальном и трансректальном расположении датчика. Трансректальное сканирование улучшает визуализацию верхушки и шейки мочевого пузыря, позволяет оценить состояние соседних органов.

Внедрение в клиническую практику ультразвукового исследования не только значительно облегчило диагностику опухолей мочевого пузыря, но и позволило изучать состояние зон регионарного метастазирования. Ультразвуковой мониторинг забрюшинных и внутритазовых лимфатических узлов при раке мочевого пузыря необходим для выбора оптимального метода лечения.

Цистоскопия – последний этап обследования, но этот метод считают ведущим при подозрении на опухоль мочевого пузыря. У больных, страдающих раком мочевого пузыря, цистоскопию рекомендуют выполнять под наркозом или с использованием прямого тубуса, или специальным гибким цистоскопом с волоконной оптикой. Если нет противопоказаний, то при цистоскопии для подтверждения диагноза и определения характера опухоли одновременно выполняют и трансуретральную резекцию новообразования в пределах визуально здоровых участков мочевого пузыря.

Цистоскопия дает возможность определить наличие опухоли, ее размер и локализацию, а по внешнему виду новообразования, характеру ворсинок и толщине ножки предварительно (до гистологического исследования) оценить ее характер, состояние слизистой оболочки мочевого пузыря вокруг опухоли и отношение новообразования к устьям мочеточников.

Неинфильтрирующие папиллярные опухоли мочевого пузыря при цистоскопии обычно имеют вид ворсинчатых образований на тонкой ножке с длинными, прозрачными и нежными ворсинками, флотирующими в промывной жидкости и отбрасывающими тень. При цистоскопии в папилломе удается увидеть центрально расположенный артериальный сосуд. Слизистая оболочка не изменена. Цвет опухоли меняется от бледно-розового до красного. Папилломы могут быть одиночными или множественными (папилломатоз мочевого пузыря).

Начальным признаком инфильтрации подслизистого слоя может быть инъецированность кровеносных сосудов вокруг опухоли. Ворсинки плотные, а основание опухоли шире.

При папиллярном раке существенно меняется внешний вид опухоли, ее ворсины становятся короткими, широкими и ригидными, ножка опухоли укорачивается, а иногда становится и вовсе неразличимой. Поверхность опухоли очень часто бывает покрыта участками геморрагий и фиброзными наложениями, может быть инкрустирована солями. На поверхности опухоли появляются изъязвления и очаги некроза. Границы опухоли плохо различимы, а слизистая оболочка вокруг опухоли отечна. При гистологическом исследовании чаще всего определяется переходно-клеточный рак второй или третьей степени дифференцировки. Опухоль прорастает мышечный слой, имеет очаги некроза, кровоизлияний и обызвествлений. Если опухоль расположена вблизи устья мочеточника, то оно может быть или невидимым, или расположенным асимметрично из-за деформации мочевого пузыря.

При эндофитном росте (солидный, или первично инфильтрирующий рак мочевого пузыря) опухоль не имеет ворсин, а основание сливается с резко измененной слизистой оболочкой мочевого пузыря. Новообразование как бы выбухает в полость мочевого пузыря. Границы опухоли нечеткие. Очень часто опухоль изъязвляется, а язвы покрываются фиброзным налетом. Такие опухоли при цистоскопии диагностировать трудно, так как они симулируют туберкулез мочевого пузыря или интерстициальный язвенный цистит.

Следует помнить, что цистоскопия является субъективным методом исследования. Иногда даже опытные врачи принимают за опухоль мочевого пузыря туберкулезные изменения слизистой оболочки, простую язву мочевого пузыря, уретероцеле или интерстициальный цистит. Цистоскопия затруднена при малой емкости мочевого пузыря, мутной среде, интенсивной гематурии, тампонаде мочевого пузыря сгустками крови, больших и вдающихся в полость мочевого пузыря аденоматозных узлах предстательной железы. Расширяет диагностические возможности цистоскопии видеозапись изображения, применение жесткой системы линз с высокой разрешающей способностью. Окончательный диагноз возможен после биопсии опухоли.

Биопсия позволяет не только морфологически подтвердить диагноз, но и оценить особенности морфологического строения опухоли (переходно-клеточный или плоскоклеточный рак, аденокарцинома, недифференцированный рак, неэпителиальная опухоль), и, что особенно важно для прогноза и назначения в послеоперационном периоде комбинированной химио- и иммунотерапии, определить степень дифференцировки клеток. Кроме того, эндовезикальная биопсия позволяет отличить опухоль мочевого пузыря от опухолеподобных поражений: фолликулярного цистита, малакоплакии, эндометриоза, амилоидоза, железистой метаплазии, кистозного цистита и других.

Лечение рака мочевого пузыря